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遺傳性疾病與癌症有關嗎

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更新日期 2020/4/8 9:36:02
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遺傳性疾病與癌症有關嗎? 從唐氏症談起
(台中榮總兒醫部張德高主任、黃芳亮主任) 20200312

 
唐氏症與血癌

唐氏症( Down syndrome ),是一種遺傳性疾病,患者腦部發育異常、智力發展遲緩、身材矮小、臉部長相有許多共同特徵,如顏面平塌、小頭、小耳、小鼻、眼睛斜向外上方、張口伸舌等。西元1866年英國醫師,约翰‧朗頓‧唐( John Langdon Down )第一次對唐氏症的典型特徵進行完整的描述並在文獻上發表,因此這一症候群因其名為唐氏症 ( Down syndrome )。西元1959年,科學家才証實了唐氏症是因多了一條21號染色體異常而導致的,因此又稱為三染色體 21 ( Trisomy 21 )。人體內的染色體是遺傳的基本單位,正常人細胞中的染色體都是成雙成對的٫總共有23對46個染色體,而唐氏症則有47個染色體,所以形成臨床上種種異常的症狀。

早期當癌症發生的原因尚不明瞭的時候,科學家就發覺唐氏症患童比正常兒童罹患血癌的機率竟然高出20倍之多。如今科學家們已能在某些非唐氏症血癌患者的癌細胞中發現第21號染色體有轉位(translocation) 的變異發生,証明了唐氏症的遺傳基因異常與血癌的致病機轉是有相關的。染色體基因與癌症我們都知道,人體內細胞的生長、分化及凋亡是受到染色體基因的調控,而癌症的發生則是人體細胞不受控制異常增生而形成,所以癌症基本上是與染色體基因異常有關的疾病。

目前科學家們已知道有兩種主要的基因與癌症的形成有關,一種是致癌基因 (oncogene),如費氏染色體就是形成慢性骨髓性血癌的致癌基因,此種基因的形成是第9及第22號染色體發生異常的轉位t(9;22),產生了一種BCR/ABL蛋白激酶所致;另一種則是腫瘤抑制基因 (tumor suppressor gene),又稱抑癌基因,它的角色與致癌基因剛好相反,在正常狀況下會有效制止細胞增生,所以當此基因出現異常時,細胞生長無法有效抑制,就有可能形成癌症了。不過細胞的染色體都是成對的,因此抑癌基因必須一對同時都出現異常,癌症才有可能發生,所以有些科學家也稱其為隱性的致癌基因 (recessive oncogene)。最有名的腫瘤抑制基因就是p53基因,位於第17號染色體上,在乳房癌、大腸直腸癌、肺癌、胃癌、前列腺癌及某些血癌細胞內都可以找到p53基因的變異,而科學家也能在超過一半以上的腫瘤細胞中發現不正常的p53蛋白。目前已知道p53的主要功能,是偵測出細胞內染色體是否受損,且禁止細胞在受損的情況下進行分裂增生,因此科學家們特稱p53基因為“基因的守衛者”。當然除了這兩種基因變異與癌症形成有關外,如果染色體基因在修復的途徑上有任何的受損或障礙,亦都有可能形成癌症。

遺傳性疾病與癌症

什麼是遺傳性疾病?所謂遺傳性疾病是指遺傳物質,包括染色體和基因,發生異常改變而引起的疾病,如血友病、海洋性貧血、蠶豆症、唐氏症等都是遺傳性疾病。由於癌症的發生亦與基因染色體有關,某些遺傳性疾病自然應該是與癌症相關的。除了唐氏症外,視網膜母細胞瘤就是一個例子,此種腫瘤甚為罕見,以往科學家們發現約有百分比之40左右的視網膜母細胞瘤,好發於嬰兒期且侵犯双眼,事實上,此種家族性的視網膜母細胞瘤是體細胞(非腫瘤細胞)遺傳了第13號染色體上不正常的RB抑癌基因,如果體細胞帶有此種RB抑癌基因,則將來長大後發生骨癌的機會也會增加。由於RB基因為抑癌基因,必須有一對RB基因同時出現異常,才會罹病;子女若遺傳了一個RB基因,當然發生此種腫瘤的機率是比正常人為高的。

其他的家族遺傳性疾病,如李-佛美尼症候群 (Li-Fraumeni syndrome),是p53抑癌基因發生突變,被遺傳者可能會患骨癌、軟組織肉瘤、乳癌及血癌,且都在童年時期發病。多發性神經纖維瘤 (neurofibromatosis)是一種遺傳性的神經外胚層生成疾病,屬自體顯性遺傳,因第22號染色體上的NF抑癌基因突變,所以亦容易發生惡性腫瘤。科學家們也發現某些遺傳性疾病,如果是染色體不穩定容易斷裂,基因的修復出了問題,演變成癌症的機率也會增加,像布隆氏症候群 (Bloom syndrome)、協調不能-毛細血管擴張症 (ataxia-telangiectasia) 以及范氏貧血症 (Fanconi anemia)等遺傳性疾病,就是實例。

目前已知部分大腸癌也具有家族遺傳傾向,其中一類是遺傳性非瘜肉大腸癌 (Hereditary non-polyposis colon cancer; HNPCC; Lynch syndrome),科學家發現這類患者的hMSH2、hMLH1等修補染色體的基因也發生缺陷,導致這類患者約有百分之八十以上的機會罹患大腸癌;另一類則是家族性腺性瘜肉症 (Familial adenomatous polyposis; FAP),屬自體顯性遺傳,因APC基因突變導致大腸癌。在乳癌方面,科學家發現乳癌的形成與第17號染色體上的BRCA1基因及第13號染色體上的BRCA2基因突變有關,大約有百分之五到十的乳癌是來自家族遺傳,由於此兩種基因皆為自體顯性遺傳,一旦家族成員中有此類基因出現突變,則家族子代中,將有五成之機會帶有此突變基因。

唐氏症與抑癌基因

過去科學家在研究唐氏症與癌症關係時,也發現了一個有趣的現象,就是唐氏症患者終其一身,得到實體腫瘤(solid tumor)的機率遠低於正常人,令科學家們百思不得其解,直到最近,美國約翰·霍普金斯大學醫學院遺傳學家才發現,唐氏症患者的第21號染色體上可能具有抑癌基因,使其自身罹患實體腫瘤的機會遠少於正常人;遺傳學家在小鼠身上的實驗發現,在同樣患大腸癌的小鼠中,帶有與唐氏症相似染色體的小鼠較少發展成大腸癌,且腫瘤大小也小得多,造成此結果的原因是第21號染色體上的一種Ets2基因。唐氏症患者 (Trisomy 21) 比正常人多出來一個Ets2基因副本,有可能抑制了實體腫瘤的產生。此項發現的確給癌症的治療帶來了另一新的契機,如果能研製一種使Ets2抑癌基因在人體內運作的藥物,或許能達到降低癌症的發病率。

結語

雖然大多數的癌症都是突發的,不過越來越多的研究顯示,癌症患者的親屬罹癌率,比無癌症家族史的人要高得多,使吾人不得不提高警覺。如果出現下列情況,則有可能顯示癌症與遺傳有關:(1) 所患的癌症屬罕見種類,如視網膜母細胞瘤;(2) 兩個或以上的家族成員患上同一種的癌症;(3)一個人罹患多種不同的癌症或左右兩側都患同一種癌症時;(4) 罹患癌症的年齡較一般發病年齡為輕時。病人或家人若懷疑可能患上遺傳性癌症,則應立即請教癌症專科醫師。目前已有多家醫學中心設立癌症遺傳諮詢門診,進行家族遺傳性癌症的診斷及風險評估,染色體的檢查等,必要時亦可利用DNA突變分析儀(DHPLC)作進一步的測試,以達到早期預防,早期診斷,早期治療的癌症痊癒目標。

(轉錄自”癌症新探”第45期)

 
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