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造血幹細胞移植於癌症孩童的臨床應用

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更新日期 2020/4/8 9:22:09
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造血幹細胞移植於癌症孩童的臨床應用
(台中榮總兒醫部張德高主任、黃芳亮主任) 20200312

 
人體中血液細胞有三大類:紅血球、白血球、血小板;紅血球主要功能在輸送氧份到身體的組織及器官,使其維持正常的活性;白血球是身體防禦系統,抵抗感染;血小板對協助血液凝固非常重要,這些血液細胞皆出自造血幹細胞。幹細胞的來源包括胚胎幹細胞,又可分為受精卵經4次細胞分裂形成8個胚細胞時的全能幹細胞(Totipotent stem cells),以及受精卵生長5日後,囊胚體內一簇具有分化成動物各種器官組織的內細胞團的多功能幹細胞(Pluripotent stem cells)。而成熟組織幹細胞即為人類出生後的某些器官,如骨髓內含有的幹細胞,在特殊條件下可分化成有限幾種組織。其分化潛能最弱,故被稱為特定功能性幹細胞(Multipotent stem cells)。例如造血幹細胞可以分化成紅血球、白血球及血小板。在不同的成體幹細胞中,造血幹細胞存在於骨髓、嬰兒臍帶血、以及成人週邊血液中。

造血幹細胞移植:

造血幹細胞移植便是藉由將來自自己或他人身上正常的造血幹細胞,移植入骨髓功能異常之病人身上,以重建其骨髓的造血功能。簡單的說,就是移植健康的造血幹細胞,以重建生病的骨髓造血器官。今日的骨髓移植與腎臟移植並列為二種技術最成熟、成功率最高的移植術。造血幹細胞移植的歷史,最早的造血幹細胞來源來自骨髓,最早的一次骨髓移植可追溯到1939年,由Osgood等人將18 cc哥哥的骨髓輸入再生不良性貧血的弟弟身上。西元1959年,美國西雅圖Fred Hutchinson治癌中心以Dr. Thomas ED為首的骨髓移植小組,首度成功的完成人類同卵雙胞胎間的骨髓移植,使得骨髓移植逐漸受到重視。到了1960年代,由於組織符合抗原(Histocompatibility antigen, HLA)檢定以及各項移植後照護的進步,為異體骨髓移植(allogeneic BMT)奠定了基石。1980年起,更由於免疫抑制藥物的發展,骨髓移植的成績更為進步,Dr. Thomas本人也因為對骨髓移植的貢獻,於1990年榮獲諾貝爾醫學獎。造血幹細胞移植方式可區分為異體:來源來自別人,必須先做人類白血球抗原(HLA)配對,找到HLA符合之捐髓者才能進行移植,否則會產生排斥現象或移植體對抗宿主反應。及自體幹細胞移植:來自本身的造血幹細胞,若病源在骨髓內,必須採用強力的化學治療,達到完全緩解以後,才能將病人的的造血幹細胞抽出冷凍儲存。由於超高劑量的藥物會完全破壞骨髓造血功能,等到超劑量的藥物排出體外後,再把冰凍的骨髓解凍輸回體內,以重建造血功能。依幹細胞來源可分為骨髓移植,週邊血液幹細胞移植及臍帶血幹細胞移植。依捐贈者來源,可區分為同卵雙胞胎移植,親屬間及非親屬間移植。

臍帶血幹細胞移植:

臍帶血幹細胞移植逐漸成為造血幹細胞移植的重要項目之ㄧ。臍帶血的幹細胞又稱為萬能細胞,因為它類似胚胎一般,是『年輕』而較未分化的細胞,可以發展成不同型態之細胞或組織,做為基因療法(Gene Therapy)及複製療法(Therapeutic Cloning)之用。臍帶血移植是指從臍帶血提供幹細胞來進行骨髓移植,骨髓移植能治療的疾病,都可以用臍帶血移植來治療。因臍帶血內含的淋巴免疫球功能尚未成熟,故比一般骨髓移植不易產生移植物對抗宿主疾病。最早是1991年約翰.華格納博士成功完成了全球首例白血病臍帶血移植手術,至今有五、六十項幼兒血液性、免疫性及癌症等疾病已被完全掌控治療。

臍帶血幹細胞移植優點:
1、純淨:較少受到放射線、病毒、藥物污染。
2、再生力強:幹細胞生命力、分化能力強。
3、即時性:許多疾病治療時效相當重要,解凍馬上可用。
4、來源容易:臍血容易取得,不傷嬰兒及母體。
5、低排斥性:移植物抗宿主疾病程度較輕。
6、組織相容性大:HLA相容要求比骨髓、週邊血幹細胞低。

臍帶血移植之缺點:
1、一單位臍血所含的幹細胞數目不足,對一位成人體重而言,有些人是不夠用的。
2、HLA相容性要求雖不高,但慢性移植物抗宿主疾病仍會發生。雖急性病減少很多,但是免疫耐受性仍要克服。
3、非親屬間的移植為主流,但臍血庫之成立相當昂貴,HLA相容性也要求到DNA水平。手足間的移植靠機運,而自體移植的機率更小。

造血幹細胞移植的過程與適應症:

造血幹細胞移植的過程包括:
1. 調理療法:高劑量化學藥物或及全身放射線照射;
2. 幹細胞移植入:像輸血過程;
3. 血球空窗期:避免感染的危險;
4. 幹細胞作用期:產生正常的血球,稱為著床。
一般說來,造血幹細胞移植住院期間約需4-8星期。移植後會使用白血球增生素促使中性球恢復,自體骨髓移植血球恢復時間約需2週,自體周邊血幹細胞移植約需10天,異體骨髓移植約需13-22天,臍帶血移植約需2-4週。
 
兒童自體造血幹細胞移植的適應症包括:
(一)惡性疾病神經母細胞瘤第四期、橫紋肌肉瘤第四期、依汶氏腫瘤第四期、高危險或復發的腦瘤、復發的惡性淋巴瘤、急性骨髓性血癌 (CR1/CR2)。
(二) 非惡性疾病:頑固型自體免疫疾病。兒童異體造血幹細胞移植的適應症包括惡性疾病:急性骨髓性血癌、急性淋巴性血癌(VHR)、慢性骨髓性血癌、惡性淋巴瘤、骨髓發育不良症候群、神經母細胞瘤第四期、橫紋肌肉瘤頑固型、依汶氏腫瘤非常高危險群。


造血幹細胞移植最常見的合併症:

一、移植物抗宿主疾病(Graft Versus Host Disease,GVHD):捐贈者之免疫細胞與受贈者器官的排斥反應,可分為急性GVHD與慢性GVHD。
(一)急性GVHD:發生在移植後100天內,主要症狀為皮膚疹、腹瀉、腹痛、
腸阻塞、黃疸、發燒等。
(二)慢性GVHD:發生在移植後3個月至1年之間,主要症狀為皮膚脫屑、色素沉著、乾眼症、角膜炎、口舌乾燥、食道炎、吞嚥困難、肝炎、體重減輕、腹瀉、黃疸、漿膜炎、肺纖維化、血小板低下等,依症狀可區分為局限性或散佈性。
二、感染:移植後30天內最常出現的感染,如細菌感染、黴菌感染,移植後50-120天內最常出現的感染,如巨細胞病毒感染、EB病毒感染、特發性間質性肺炎、帶狀泡疹病毒感染、肺囊蟲肺炎等。預防肺囊蟲肺炎的口服藥物通常至少需服用1年。


造血幹細胞移植未來工作重點:

1. 尋求異體移植手術後降低排斥性 (GVHD)及感染源的最有效途徑。
2. 幹細胞體外增生研究。
3. 異體排斥機轉的研究。
4. 幹細胞在基因療法的應用技術。
5. 增加造血幹細胞在免疫性、血液性疾病的醫療範圍。
6. 器官移植手術的應用。
7. 探索造血幹細胞在非血液性疾病療法的應用。
(99年7月中榮兒癌座談會演講內容節錄。資料參考自台灣癌症臨床研究發展基金會、慈濟骨髓幹細胞中心、科學發展 2007、社團法人台灣髓緣之友協會、當代醫學)
 
 
比較表 臍帶血幹細胞移植 骨髓幹細胞移植 周邊血幹細胞移植
來源 臍帶及胎盤  骨髓  周邊血
採集過程 生產時由臍帶與胎盤收集  捐髓者必須全身麻醉從大腿 利用白血球刺激素刺激捐贈者
幹細胞 高於骨髓數倍 濃度次之且增生能力較弱 濃度較低且增生能力較弱
人類白血球抗原配對 非親屬之間移植,只需5~4個人類白血球抗原相符  非親屬之間移植,必需6個人類白血球抗原皆相符,因此配  非親屬之間移植,必需6個人類白血球抗原皆相符,因此配對
宿主排斥  發生機會較少,且嚴重程度較  通常是骨髓移植失敗的主因  通常是骨髓移植失敗的主因
感染  因胎盤的過濾作用  較容易遭受感染  較容易遭受感染
來源條件  新生兒  必須捐贈者同意  必須捐贈者同意
時效  出生時低溫儲存  要花費長時間尋找配對者  需要花費長時間尋找配對者