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兒童急性淋巴性白血病介紹
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2024/5/16 13:50:58
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兒童急性淋巴性白血病
癌症是造成兒童死亡的第二大原因，白血病是兒童期最常見的癌症。在臺灣，每年約500-550個新癌症病童，其中急性白血症佔了大約1/3，而急性淋巴性白血症（以下簡稱Acute Lymphoid Leukemia: ALL）又佔了白血病的3/4左右，所以ALL是兒童時期相當重要的疾病。近年來，在對腫瘤生物特性及治療效果上，都有長久的進步。但少部份復發或頑強的疾病，仍是治療上的難題。
〈流行病學〉
ALL的發生率在小於15歲的孩童，大約是每年每10萬個人中有4人。好發尖峰年齡是4歲。男多於女，特別是青春期附近的男孩，得T細胞ALL機會很高。
〈病因學〉
真正致病原因仍未清楚，但與下列因素有關：
1、遺傳因素：如唐氏症的病童得ALL的機率為正常兒童的20倍；同卵雙胞胎中一位罹患白血病一位得白血病的機會也增加。其他如Fanconic貧血、Bloom症候群及Ataxia-telangiectasia的患白血病的機會亦增加。
2、環境因素：長期暴露於輻射線或化學毒物的人得白血病的機率會增加
3、病毒感染：如EB病毒及HIV被認為和人類白血病或淋巴癌有關。
4、免疫因素：患有先天免疫不全的兒童得白血病的機率會增高。
5、基因突變
〈臨床表現〉
ALL的症狀多半是因為不成熟的芽細胞在骨髓增殖、及正常造血功能受抑制的結果。以不明原因發燒、出血、倦怠、骨痛及臉色蒼白等最常見。理學檢查可見骨壓痛、淋巴腺腫及肝脾腫大等現象。有的病例由抽血即可馬上診斷，有些病例以上病徵都不明顯，要做骨髓檢查才知正確診斷。
國內外的兒童癌症治療小組都會分析過與ALL預後有關的因素。其中以初始白血球數及發病年齡是影響預後最重要的因素。初始白血球數愈高預後愈差，發病年齡小於二歲或大於十歲者預後較差。國內TPOG（Taiwan Pediatric Oncology Group）目前依發病時特徵將病人分成三群；標準危險群、高危險群及極高危險群，給予不同強度的化學治療（ALL-2013-SR，ALL-2013-HR，ALL-2013-VHR）。
臨床上須知和ALL鑑別診斷的疾病有：幼年型風濕性關節炎、感染性單核球症、特發斑症、再生不良性貧血、感染性淋巴球增生症、淋巴癌、神經母細胞瘤等。
〈生物病理學〉
由型態上、免疫標記、細胞遺傳及細胞化學染色的不同，可知ALL是－異源的疾病。也就是說，白血病可以發生在淋巴球分化中的任一階段。而經由這些生物學上的了解。使我們對這個疾病的治療及復發因素，有更進一層的瞭解。
1、形態學
FAB合作小組（French-American-British cooperative group）發表了國際公認的淋巴芽細胞分類標準。將淋巴芽細胞分成L1、L2、L3三類。
急性淋巴性白血病的FAB分類
| 細胞學特徵 | L1 | L2 | L3 |
| 細胞大小 | 主要為小細胞 | 大，大小相異 | 大且相似 |
| 細胞核染色值 | 每一病例均相似 | 不變的－每一病例均相異 | 細緻小點且相似 |
| 細胞核形狀 | 規則，偶有裂隙或切跡 | 不規則，偶有裂隙或切跡 | 規則－卵圓形或圓形 |
| 核仁 | 看不到或很小且不明顯 | 一或多個，一般很大 | 顯著，一或多各細胞狀的（vesicular） |
| 細胞質多寡 | 極少 | 不一定，一般為中度量 | 中度量 |
| 細胞質嗜鹼性 | 輕或中度；偶而為強烈 | 不一定，有些為強烈 | 非常強烈 |
| 細胞質空泡形成 | 可變的 | 可變的 | 非常明顯 |
利用單株抗體方法可以偵測不同階段的淋巴球。一般而言，成熟B細胞的ALL預後很差，B前胞ALL稍好。T細胞ALL的預後也不好。另外骨髓球細胞抗原陽性的ALL預後也不好。
3、細胞遺傳學發現
白血病細胞學染色體的異常，可分成兩種：
A、數目的異常:腫瘤染色體大於50個以上的ALL預後較好。
B、結構的異常: T(8；14)，t（2；8），t（8；22）見於成熟B細胞all，預後不好。T(4；11)及t(9；22)費城染色體見於B前細胞ALL，也是不良預後的指標。病人通常不易得到誘導期緩解，或是容易早期復發。
〈治療〉
治療計畫一般分為三期：緩解誘導期(Remission induction)，強固治療(consolidation)及維持期(Maintenance)，同時必須加強中樞神經預防(CNS prophylaxis)。
1、緩解誘導期：
以Vincristine，Steroid，L-asparaginase，Anthracycline為主。主要希望對癌細胞發揮最大的初始殺死效果減少抗藥性細胞群的產生。一般而言ALL的緩解率約為97%。但必須接下去治療，因為緩解並不代表治療，否則在平均一到兩個月疾病會復發。
2、強固治療及維持治療
以靜脈及口服化學藥物繼續殺死癌細胞，並阻止其復發。目前維持期最主要的藥物為MTX及6MP。在極高危險群的病人，並加上大劑量的Endoxan 及靜脈MTX。一般維持期的治療須維持二年半到三年。
3、中樞神經預防治療
非常重要，否則50-76%的病人會由中樞神經復發。一般在最初治療時，須作脊髓液的細胞數及細胞學檢查。沒有中樞神經侵犯者，仍須給予預防性的治療。三種藥物由髓鞘給藥可有效預防。
〈化學治療的併發症〉
急性淋巴性白血病常用的抗癌藥物及其併發症
| 藥 物 | ||
| Cyclophosphamide | 噁心、嘔吐、臉部灼熱感、口腔潰瘍、急性水份滯留。 | 肝臟毒性，骨髓抑制，禿頭，肺纖維化，無生殖能力，出血膀胱炎。 |
| Arabinoside cytosine (Ara-c) | 過敏性，噁心，嘔吐，腹瀉 | 骨髓抑制，肝臟毒性，口腔及腸胃道潰瘍。 |
| Epirubicin (Adriamycin) |
噁心，嘔吐，過敏，暫時性心電圖變化，心室心律不整，外滲會造成危險。 | 骨髓抑制，心肌病變，禿頭，厭食。 |
| Intrathecal methotrexate |
頭痛，蜘蛛網膜炎，抽搐 | 皮質萎縮，白質腦病變。 |
| L-asparaginase | 噁心，嘔吐，發燒，顫抖，高血糖症，腹痛，過敏。 | 凝血異常，出血性胰臟炎，中樞神經系統壓抑。 |
| 6-Mercaptopurine | 噁心，嘔吐，腹瀉。 | 骨髓抑制，膽汁滯留，口腔及腸胃道潰瘍。 |
| Methotrexate | 噁心，嘔吐，腹瀉。 | 骨髓抑制，口腔及腸胃道潰瘍，肝臟毒性。 |
| Prednisolone | 高血糖症，高血壓，情緒不穩定，食慾增加，液體滯流。 | 白內障，青光眼，骨髓抑制，生長遲緩，骨稀鬆病，庫欣氏病樣特徵，胃潰瘍。 |
| Vincristine | 頷骨痛，外滲會造成危險。 | 周邊神經病變、SIADH、便秘、禿頭，麻痺性腸隔。 |
1、骨髓復發
這是最常見治療失敗的原因。雖然大部份病人，可再獲得緩解，但多半還會再度復發而終至死亡。如果病人還在接受化學治療期間就發生復發，外預後非常不好。如果在化學治療結束六年以後才復發外預後稍好。這些病人再度緩解時，應考慮異體骨髓移值，以提高治癒。
2、中樞神經系統復發
中樞神經系統預防治療，使得中樞神經系統復發大為減低，目前急性淋巴性白血病病人，得此併發症的機率小於10%。這些病人不論是單獨使用methotrexate IT 或合併使用 hydrocortisone, cytosine arabinoside及methotrexate IT, 均可獲得90%以上的脊髓液緩解。高劑量的methotrexate 經由系統給予來作中樞神經系統的緩解誘導，亦可得到類似的結果，但若沒有加上一些有他治療，病人將再度復發。中樞神經系統復發後，常接著發生骨髓復發。因此病人必須由系統給予再誘導治療。
3、睪丸復發
急性淋巴性白血病的男孩，睪丸是骨髓外最常見的復發部位，接受化學治療的男孩，睪丸復發的機會約為1%。臨床上表現出來的常是並不疼痛的睪丸腫大，由於對側睪丸往往也有問題，因此確定診斷時應同時做兩側的楔形（wedge）切片檢查。由於睪丸是男性病人最主要的骨髓外復發部位，有些癌症治療中心，在化學治療當中或治療完成時，對所有男性病人做切片檢查，結果顯示在診斷確定為急性淋巴性白血病時睪丸有隱匿性白血病細胞的機率為25%。病人在某些情形下較容易發生睪生復發，如初始白血球計數>100,000/m3，細胞急性淋巴性白血病，明顯的淋巴腺腫大及脾臟腫大或血小板計數<30,000/mm3等。
睪丸復發的治療，應該包括局部的放射線治療及系統性化學治療，對二個睪丸施行2400 rads的放射線治療，可以有相當好的治療效果，局部再發的機會很少，特別提醒的是一定要二側均接受放射線治療，否則未接受治療的一個復發的機會很高，這樣的治療，除了造成無生育能力外，也可以造成leydig細胞功能不全，而以後病人須要androgen補充治療。
由於過去的經驗得知睪丸復發後，往往會發生全身性復發，因此除了局部接受放射線治療外，還要加強系統性治療。給予系統性再誘導治療（reinduction therapy）及將病人當作骨髓復發一樣積極治療，則病人的預後仍然不錯。