兒童神經科 吳珮瑜 醫師 /楊曜綸醫師 /遲景上 醫師 /李秀芬 醫師
民國 111年 8月 26日

臨床表現
硫胺素 (維生素 B1)代謝功能障礙症候群 代謝功能障礙症候群 (Thiamine metabolism dysfunction syndromes; THMD)包含 5種罕見的硫胺素運輸蛋白 (thiamine transporter)基因異常 而導致硫胺素代謝異常疾病。其中除了 THMD1外， THMD2、THMD3、THMD4及 THMD5皆會造成嚴重的腦病變。
1. Thiamine metabolism dysfunction syndrome type 1 (THMD1) (又稱作 Thiamine-responsive megaloblastic anemia syndrome; TRMA)：臨床 三特徵為巨母 特徵為巨母 紅血 球性貧(megaloblastic anemia) 、非自體免疫所造成的糖尿病感覺神經 、非自體免疫所造成的糖尿病感覺神經 性聽力喪失 (sensorineural hearing loss) 。前兩者臨床症狀最早可在嬰幼兒期發 。前兩者臨床症狀最早可在嬰幼兒期發 病，通常聽力喪失為最後出現的臨床症狀。除此之外也可能以下其他狀：神經學症狀， 包括 癲癇共濟失調性神經病變、發育遲緩類中風作 等; 眼科症狀， 包括 色素性視網膜病 (pigmentary retinopathy) 、視 神經異常、斜視 及黃斑部退化 等; 內分泌相關症狀， 包括 矮小、隱睾 及多囊性卵巢症候群 等; 心 臟相關症狀， 包括 先天性心臟畸形伴有傳導缺陷、肌病變 及臟器逆位等。

2. Thiamine metabolism dysfunction syndrome type 2 (THMD2) (又稱作 Biotin-thiamine-responsive basal ganglia disease; BTBGD)：分為三種表現型 (phenotype)
➢ Classic BTBGD: 發病年齡為學前或是剛就的紀 (如: 3-10歲) ， 因為反覆的急性或是亞腦病變，造成意識混亂、全身癲癇發作共濟失調、肌張力不全 (dystonia) 、核上性顏面神經麻痺 、核上性顏面神經麻痺 (supranuclear facial palsy)、外眼肌麻痺 (external ophthalmoplegia) 和吞嚥困難，最終導致昏迷 甚至死亡。
➢ An early-infantile Leigh-like syndrome / atypical infantile spasms: 發病年 齡為出生前三個月，表現餵食困難、嘔吐急性腦病變以及嚴重乳酸中毒 (severe lactic acidosis) 。此類的病人即使接受生物素 。此類的病人即使接受生物素 (biotin)以及硫安 素治療，病人預後依舊不佳。
➢ Adult Wernicke-like encephalopathy: 發病年齡為二十多歲，表現急性 發病年齡為二十多歲，表現急性 發作癲癇重積症、共濟失調眼震複視以及肌麻痺(ophthalmoplegia)。 這類病人對高劑量的硫安素效果極好。 這類病人對高劑量的硫安素效果極好。

3. Thiamine metabolism dysfunction syndrome type 3 (THMD3) (又稱作 Amish-type microcephaly; MCPHA): 通常出生時有嚴重的小頭症 (microcephaly) 、嚴重 的發展遲緩、及中樞神經育異常，包含平腦症 (lissencephaly) 、胼胝體發育 、胼胝體發育 不全 (corpus callosum dysgenesis) 、脊柱裂 (spinal dysraphia)，另外多次的腦病 變，可能由發燒或是感染誘並伴隨乳酸中毒以及 2-酮戊二酸 尿(2-ketoglutaric aciduria)，病人平均壽命小於一歲。 ，病人平均壽命小於一歲。

4. Thiamine metabolism dysfunction syndrome type 4 (THMD4) (又稱作 Bilateral striatal degeneration and progressive polyneuropathy type): 病人通常早期的精神運 動發展為 正常的，平均病時間20個月大到六歲半，因為多次反覆的腦病 個月大到六歲半，因為多次反覆的腦病 變造成肌肉無力、麻痺 (paralysis)、反射力減退和構音障礙。而大多數腦病變 後，可以幾乎完全恢復沒有 精神運動發展異常，有些人可能因為這個進行性 軸索性多發神經病會有一些後遺症，包含遠端肌肉無力、攣縮張不全、癲癇發作和注意缺陷障礙。

5. Thiamine metabolism dysfunction syndrome type 5 (THMD5) (又稱作 Episodic encephalopathy type): 病人通常在發前是正或輕微精神運動展遲緩， 平均發病時間為一個月到四歲八大，因多次反覆的腦變造成步態不穩、 肌肉張力不全軀幹低下四肢增強深部肌腱反射增強 、 構音障礙、癲癇眼震肌麻痺及精神運動發展退化。

盛行率
不明， 難以估計 。

遺傳模式
Thiamine metabolic dysfunction syndromes皆是體染色隱性遺傳疾病 ，致皆是體染色隱性遺傳疾病 ，致皆是體染色隱性遺傳疾病 ，致皆是體染色隱性遺傳疾病 ，致基因 位置 ，依序由 type1到 type5 分別位於 1q24.2，2q36.3，17q25.1 (type 3及 type4)，7q34-q35。

致病機轉
目前研究指出 Thiamine metabolic dysfunction syndromes是由硫胺素運輸蛋 是由硫胺素運輸蛋 白 (thiamine transporter)相關的異常所致，而 type 1到 type 5依序基因突變為 SLC19A2，SLC19A3，SLC25A19 (type 3及 type 4)，以及 TPK1，其所轉譯之硫胺素 ，其所轉譯之硫胺素 運輸蛋白分別為 thiamine transporter-1 (hTHTR1)，thiamine transporter-2 (hTHTR2) ， mitochondrial thiamine transporter，以及 TPK1所轉譯之硫胺素焦磷酸激 酶(thiamine pyrophosphokinase)。當硫胺素運輸蛋白之相關基因變異以致功能受損 時，會使得硫胺素代謝異常，影響多項生化作用，不論是在細胞質、粒線體或過氧化小體。

診斷
Thiamine metabolic dysfunction syndromes不同症候群所有的表現型可由發病、年齡、臨床症狀實驗室檢查及影像學判斷， 最終由基因檢查確定診斷。
1. Thiamine metabolism dysfunction syndrome type 1 (THMD1)
➢ 實驗室檢查 及影像學檢查
1) 維他命 B12和葉酸數值正常的大球性貧血 。
2) 血液中硫胺素數值正常或是輕微低下。
3) 腦部核磁共振照影可 能看到 小腦萎縮 或是 有缺血性中風的表現，常見於 兩側中大腦動脈。
➢ 基因檢查
由檢測病人基因組 中兩個 SLC19A2等位基因皆出現致病突變來確定診斷。 等位基因皆出現致病突變來確定診斷。

2. Thiamine metabolism dysfunction syndrome type 2 (THMD2)
➢ 臨床症狀 :
1) 為急性或是反覆的腦病變 (encephalopathy) ，可能以意識改變或是躁動 作為表現，除了腦病變外加上以下兩種或的症狀。
◼ 肌張力不全 (dystonia)。
◼ 肌張力低下 (hypotonia)。
◼ 延髓功能障礙 (bulbar dysfunction) 。
◼ 共濟失調 (ataxia) 。
◼ 癲癇 (seizures) 。
➢ 實驗室檢查 及影像學檢查
1) 血液中以及脊髓的乳酸濃度上升。
2) 脊髓液中的硫胺素 (free-thiamine)濃度下降。
3) 尿液有機酸 (urine organic acid)中的 α-酮戊二酸 酮戊二酸 (alpha- ketoglutarate acid)濃度上升。
4) 腦部核磁共振照影可看到
◼ 在 T2 weighted 影像中比較常 可於尾核、殼丘腦，觀察到異影像中比較常 可於尾核、殼丘腦，觀察到異增強訊。
◼ 在磁共振頻譜 (MRS) 中可以觀察到乳酸水平的升高。
➢ 基因檢查
由檢測病人基因組中兩個 SLC19A3等位基因皆出現致病突變來確定診斷。 等位基因皆出現致病突變來確定診斷。

3. Thiamine metabolism dysfunction syndrome type 3 (THMD3)
➢ 實驗室檢查 及影像學檢查
1) 血液中的乳酸濃度上升 (lactic acidosis) ，血氨濃度上升 ，血氨濃度上升 (ammonia)。
2) 脊髓液中的乳酸濃度上升。
3) 尿液有機酸 (urine organic acid)中的 α-酮戊二酸 酮戊二酸 (alpha- ketoglutarate acid)濃度上升。
4) 腦部核磁共振照影可 能看到 胼胝體發育不 全、平腦症小蚓部全、側腦室擴大，以及脊神經管閉合不。
➢ 基因檢查
由檢測病人基因組中兩個 SLC25A19等位基因皆出現致病突變來確定診斷。 

4. Thiamine metabolism dysfunction syndrome type 4 (THMD4)
➢ 實驗室檢查 & 影像學檢查
1) 脊髓液中的乳酸濃度上升。
2) 尿液有機酸 (urine organic acid)中的 α-酮戊二酸 酮戊二酸 (alpha- ketoglutarate acid)濃度正常。
3) 腦部核磁共振照影可看到在 T2 weighted 影像中常可於尾核、殼丘腦，觀察到異常增強訊且不會影響蒼白球。
➢ 基因檢查
由檢測病人基因組中兩個 SLC25A19等位基因皆出現致病突變來確定診斷。

5. Thiamine metabolism dysfunction syndrome type 5 (THMD5)
➢ 臨床症狀
1) 發病前是正常或輕微精神運動展遲緩。
2) 急性或是反覆的腦病變 (encephalopathy) ，除了腦病變外加上以下兩種 或兩種以上的症狀：
◼ 肌張力不全 (dystonia) 。
◼ 軀幹的肌張力低下 (truncal hypotonia) 。
◼ 共濟失調 (ataxia) 。
◼ 癲癇 (seizures) 。
◼ 發展遲緩 (developmental delay) 。
➢ 實驗室檢查 & 影像學檢查
1) 血液及 脊髓液乳酸濃度上升。
2) 尿液有機酸 (urinary organic acid)中的 α-酮戊二酸 酮戊二酸 (alpha- ketoglutarate acid)濃度上升。
3) 血液及肌肉硫胺素焦磷酸 (TPP)濃度下降 。
4) 腦部核磁共振照影可於基底及小腦 [cerebellum (dentate nuclei) ]出現 在 T2 weighted影像 中出現 中出現 高訊號異常病灶。
➢ 基因檢查
由檢測病人基因組中兩個 TPK1等位基因皆出現致病突變來確定診斷。

治療
1. Thiamine metabolism dysfunction syndrome type 1 (THMD1)
目前提出的文獻大多 提到硫安素的治療 劑量落在 25-100mg/day，甚至有研究 甚至有研究 指出每天使用量大於 150mg/kg/day對於臨床並無顯著效果 對於臨床並無顯著效果 。而硫安素的補充對 於各個症狀的療效不一 ，其中對於糖尿病 ，研究顯示早期使用硫安素可以更有效 研究顯示早期使用硫安素可以更有效 控制血糖 ，減少胰島素的使用量 。另外 ，對於血液相關方面的反應不一 對於血液相關方面的反應不一 ，一開始 對於中性球低下 ，血小板低下 ，以及貧血似乎有該善 ，但後 續到了青春期，有 些個案仍需要倚賴輸血治療 。最後 ，硫安素補充目前對延緩聽力喪失的時間或是 硫安素補充目前對延緩聽力喪失的時間或是 嚴重程度 ，並無研究顯示有幫助 。對於生長遲緩 ，矮小 ，甚至中風 ，其他相關神 經學症狀 ，也無文獻證實有所助益 。
2. Thiamine metabolism dysfunction syndrome type 2 (THMD2)
在急性腦病變時 ，要控制癲癇 ，而癲癇藥物避免使 valproate; 另外使用抗生 另外使用抗生 素或是抗病毒藥物治療 ，直到排除是感染引起之腦病變 。除此之外 ，其相關神經 學症狀 ，建議終身使用硫安素 ≤40 mg/kg/day; max of 1500 mg/day，以及生物素 (biotin) 5-10 mg/kg/day做治療 ，雖然對於生物素有些研究指出並無療效 ，病人使用後仍多次出現反覆急性腦病變 。此外 ，若遇到急性失代償 若遇到急性失代償 (acute decompensation) ，有些研究建議使用針劑型且上述兩倍量的硫安素 有些研究建議使用針劑型且上述兩倍量的硫安素 。最後 ， 肌張力障礙可用 L-dopa來治療 。

3. Thiamine metabolism dysfunction syndrome type 3 (THMD3)
目前沒有效的治療方式 ，大多出生一年內會致命 。有研究提出 ，使用硫安 素治療可以降低乳酸中毒 。另外 ，曾有個案合併癲癇狀況 ，而 phenobarbital 是有治療反應的 。

4. Thiamine metabolism dysfunction syndrome type 4 (THMD4)
過去文獻提到有個案使用硫安素 400-600 mg/day，這改善早期治療患者的周邊神經病變和步態 異常 ，因此硫胺素的治療，在預防疾病有進一步進展。

5. Thiamine metabolism dysfunction syndrome type 5 (THMD5)
現今並沒有一個標準的硫安素治療劑量，而臨床上對於反應效果 不一，目前提出的文獻大多劑量落在 100-500mg/day，另外有觀察到在病程越早期使用效果越佳，可減少急性代謝失償並改善腦部核磁造影病變處。目前也發現不同基因位點變異，也會影響 TPK的活性，因此這可能是每個人對於硫安素反應劑量不同的因。另外，生酮飲食療法 在臨床上的結果有爭議性，有些病人因此改善，但有症狀會惡化。還有病例報導指出腦深層刺激手術 (Deep brain stimulation)似乎對改善肌張力不全有部分療效。