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Fabry Disease

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最後更新時間:2018/11/5 15:39:26
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法布瑞氏症

(Fabry Disease)

(罕見疾病基金會中部遺傳諮詢員  鄭逸芬  編譯)

疾病簡介 

 法布瑞氏症(Fabry Disease)是一種罕見的遺傳疾病,它與黏多醣症、高雪氏症等疾病同屬「溶小體儲積症」。溶小體如同人體細胞的垃圾場,在正常狀況下,溶小體含有多種酵素,可將蛋白質、黏多醣、醣脂質等物質消化分解成小分子,提供細胞回收再利用。法布瑞氏症則是由於缺少了一種溶小體酵素---A型阿法半乳糖甘?(α-galatosidase A;簡稱α-Gal A),使得醣脂質,特別是globotriaosylceramide(簡稱GL-3)無法進行分解,於是堆積在全身許多細胞的溶小體內,包括:腎絲球與腎小管的上皮細胞;心肌細胞與瓣膜纖維細胞;背根神經節的神經元與自主神經系統;角膜上皮細胞;血管內皮、外皮、平滑肌細胞,最終引發各個器官的病變。 

 法布瑞氏症的基因位於X染色體上,通常男性的病況較女性來得嚴重,在美國約有4萬分之一的男性罹患此疾病。臨床症狀通常在兒童與青少年期開始出現,典型的患者會出現肢體末端間歇性的疼痛、皮膚上呈現暗紅色斑點且多半分布於下腹部到大腿之間。到了成年之後,出現進行性的腎臟、心血管及腦血管病變,成為威脅生命的主因。 

 這種疼痛常有燒灼般的特性,當肢體疼痛來襲時,有些患者甚至痛到掉淚、呻吟、在床上翻滾,甚至用沖冷水來減緩疼痛。他們很可能因為疼痛而嚴重影響生活品質,甚至面臨休學、放棄工作的窘境。此病在早期很難被診斷出來,因此常被外人誤認為裝病而飽受委屈。除此,長期生活在不知名的疼痛恐懼中,也較容易有憂鬱傾向。 

        法布瑞氏症在過去僅能採取症狀治療,隨著基因工程技術的進步,使酵素替代療法成功的運用在法布瑞氏症的治療上。它不僅止於改善症狀,更象徵著可進一步延長壽命與提高生活品質。法布瑞氏症的患者若能及早診斷,並依照醫師指示接受治療,相信只要有心經營生活,生命必然充滿著活力與希望。 

   

臨床症狀

 臨床症狀通常在兒童與青少年期開始出現,最顯著的症狀是間歇性的肢體末端疼痛與感覺異常。除此之外,下腹部與大腿間的皮膚可見暗紅色的疹子,出汗的能力減少,眼睛的角膜呈現輻射狀或螺旋狀濁斑。隨著年齡增長,在成人時期出現腎臟、心血管、腦血管病變,最後進展為腎臟衰竭、心臟合併症、早發性中風。另外,部份的患者會呈現腸胃道不適的症狀。詳細的症狀說明分述如下: 

男性患者症狀

●疼痛:為最常見也是最早被發覺的症狀。疼痛的形式可區分為兩種:一種是肢端感覺異常,是指肢體末端經常性的灼熱、刺麻與疼痛感;另一種是疼痛危象,是指從肢體末端向外擴散,斷續發生的劇烈疼痛感,可持續數分鐘至數週之久。通常在運動、疲倦、情緒壓力、高溫環境、氣候變化下較易出現疼痛。疼痛感一般會隨年紀的增長而頻率減少,但亦有例外。

●皮膚病變:是一種暗紅色的丘疹,大小從針狀到數公釐,多半分佈於下腹、肚臍、臀部、陰囊、外生殖器、大腿部位,也可能出現於結膜、口腔與其他粘膜區域,稱為血管角質瘤。通常隨著年紀而有增加的趨勢,但也不一定出現。 

●排汗能力減少:因排汗減少而引起體溫過高、對天氣變化極端敏感。 

 ●眼睛病變:幾乎所有的男性患者與約70%以上的女性帶因者具有角膜濁斑的特徵,角膜上呈現奶油色的輻射狀或螺旋狀變化。結膜與視網膜也可能受到影響,呈現程度不等的血管曲張。這些眼睛病變對大多數患者視力並不造成影響,但有些患者仍有視力受損的情形。另外,有某些患者出現晶狀體的變化,但較不常見。

●腸胃道病變:容易出現腹脹感、進食後腹痛、嘔吐、腹瀉。

●腎臟病變:腎臟功能將逐漸退化,於成人時期開始出現蛋白尿,腎絲球過濾率逐漸下降。若影響濃縮尿液的能力,則會出現多尿、口渴的現象。到了後期,進展為腎衰竭,是此病症最常見的致命合併症。

●心臟病變:於成人時期開始出現病變,但嚴重度有個別差異性,包括:左心室肥大、二尖瓣閉鎖不全、心律不整。到了後期,常因冠狀動脈疾病而引發心絞痛、充血性心衰竭與心肌梗塞。另外,曾有國外報告表示,某些男性患者僅出現心臟病變,這類型的患者可能有輕微的蛋白尿,體內的α-半乳糖水解?A仍具有少量活性,稱為心臟變異型。

●腦血管病變:於成人時期開始出現病變,包括:腦血管梗塞、暫時性腦缺血、基底動脈梗塞、腦出血。常見的症狀有嚴重頭痛、單側麻木無力、視野缺損、昏眩或意識不清、平衡感喪失、說話含糊、表達困難、理解力降低等。

女性帶因者症狀
        女性帶因者的症狀通常較男性患者來得輕微,其臨床表現差異極大,可能毫無症狀,也可能與男性患者同樣嚴重,這與女性X染色體的隨機不活化有關。約70%的女性帶因者具有渦狀角膜濁斑的特徵,部分伴隨有間歇性四肢疼痛或感覺異常、皮膚病變,少部分患者則出現心臟病變,僅極少數患者與男性患者同樣嚴重。

 

 

診斷原則

      若有男性或女性出現不明原因的四肢疼痛、皮膚病變、排汗能力減少、特有的渦狀角膜濁斑、早期中風、左心室肥大或腎臟功能不全等症狀,應懷疑罹患法布瑞氏症。進一步可從家族史觀察家族成員是否有相似症狀或男性親戚間是否有早期的腎臟、中風及心臟疾病。相關臨床檢查包括:

初步診斷

●眼科檢查:角膜、結膜、視網膜、晶狀體檢查。

●腎功能檢查:尿液蛋白質與沉澱物、肌酸酐清除率、血液尿素氮與肌酐酸檢查。

●心臟與腦血管功能檢查:胸部X光、心臟超音波、心電圖、核磁共振。

●病理檢查:腎臟切片檢體。

確認診斷

●酵素活性檢測

A型阿法半乳糖甘?可藉血漿、血清、白血球或皮膚纖維母細胞培養檢測活性。男性患者的酵素活性小於1%,心臟變異型患者的酵素活性小於10%。女性帶因者的酵素活性個別差異大,與女性X染色體的隨機不活化有關,有些女性帶因者的酵素活性落在正常值範圍內。對男性患者而言,此法是極為有效與可靠的檢測工具,但對女性帶因者則無法完全辨別。

●基因分析

 法布瑞氏症的基因位於X染色體的長臂上,稱為GLA基因。至今,已有超過300個突變被確認出來,大部份的突變具有家族特異性,僅發生於單一家族。目前,基因分析已被運用於臨床診斷上,一旦有患者經基因定序分析確認突變,同樣的突變亦可用於找尋其他未發病的家族成員與女性帶因者。 

●產前診斷:女性帶因者可由產前檢查確認胎兒是否罹病,其檢測方法是在懷孕10-12週時進行絨毛膜採樣,或在懷孕15-18週進行羊膜穿刺,以獲取胎兒細胞。取得的胎兒細胞經培養後,通常會先作染色體分析以了解胎兒性別。若胎兒為男寶寶,則需作酵素活性檢測以確認是否罹病。若得知家族的突變,亦可直接進行突變分析。

 

治療原則 

 法布瑞氏症因涉及多種不同的系統,需要各科專家聯合診治。目前,此疾病的治療方式除了症狀治療以外,亦可採用酵素替代療法。在症狀治療方面,肢體疼痛可藉由一些藥物來緩解,若病情進展到腎衰竭的階段則需靠血液透析以維繫生命。在酵素替代療法方面,利用基因工程所合成的法布瑞氏症酵素製劑,經臨床試驗證實可有效減少醣脂質堆積於某些器官,有助於改善症狀與減緩長期合併症。至今,現有的兩種酵素製劑皆已經由衛生署核准為罕見疾病用藥。

症狀治療 

症狀

治療方法

肢體疼痛

慢性疼痛可用抗痙攣藥Phenytoin、Carbamazepine加以預防與緩解。若遇疼痛危象,必要時可使用低劑量的麻醉性止痛劑Morphine以提供立即性的疼痛緩解。

皮膚病變

若在意影響外觀,可藉由氬雷射治療得到改善,但仍有復發的可能。

心血管與腦血管病變

若出現心律不整,可使用抗心律不整藥物控制,必要時需借助心跳節律器。嚴重的冠狀動脈疾病可行冠狀動脈繞道手術治療。若有中風傾向者,可預防性投予抗凝血藥物與抗血小板藥物。

腎臟病變

若出腎臟病變,可給予血管收縮素轉換?抑制劑治療。隨著病情進展至腎衰竭階段需要靠長期血液透析以維繫生命或行腎臟移植手術來矯正腎功能。

腸胃道症狀

口服健胃消化劑Metoclopramide有助於胃的排空。

  

酵素替代療法 

Replagal (力甫蓋素濃縮注射液)

劑量:成人劑量為0.2 mg/kg,以靜脈輸注至少40分鐘,每兩星期接受一次靜脈輸注液。

相互作用:不可與Chloroquine、Aminodatone、Benoquin、Gentamicin一起使用。

注意事項:在一小時內之輸注過程中,約有10%患者產生輕微、急性之特異反應,一般症狀為寒顫及臉部潮紅。

副作用:發生頻率大於10%的症狀包括:血管方面-潮紅,胃腸道-噁心,皮膚部位-紅斑疹、座瘡,全身性症狀-灌注時可能發生胸痛、寒顫、發燒、疲勞、背痛、熱耐受力缺乏。 

Fabrazyme (法布瑞凍晶注射劑)

劑量:16歲以上青少年及成人每兩星期接受一次靜脈輸注液,劑量為1 mg/kg。起初20個星期,藥品輸注速率為0.25mg/min。輸注時間不可少於2小時。

相互作用:不可與Chloroquine、Aminodatone、Benoquin、Gentamicin一起使用。

注意事項:對此藥過敏、中等至嚴重的高血壓(於輸注時可能惡化)、腎衰竭(對於血漿肌酸酐大於2.5mg/dL患者的研究不足)及發燒病患(會惡化)應避免使用。監控治療指標為定期測量血漿中GL-3濃度,正常濃度應低於1.2ng/ml。

副作用:發生頻率大於10%的症狀包括:全身性症狀-寒顫、對溫度變化敏感、發燒、四肢疼痛,呼吸系統-支氣管痙攣、喉嚨緊悶,胃腸道-噁心、嘔吐,中樞及周圍神經系統-頭痛、震顫,心血管-四肢水腫、高血壓,肌肉骨骼系統-肌痛。

 

 照護原則

平日保健

●疼痛處理

避免誘發肢體疼痛的因素,如:運動、疲倦、情緒壓力、高溫環境、氣候變化。患童家長應與校方進行溝通,減少引發疼痛危象的活動。成人應視專長、能力與需求加以斟酌,避免於強調動作敏捷、耗費體力、情緒壓力或溫度、濕度變化快速的環境下工作。 

●排汗控制

避免過熱與濕度高的環境,避免過度勞動,增加水分攝取。 

●腎臟保健

不隨意服用藥物,避免憋尿,攝取足夠水分,控制高血壓,由專業人員評估採低蛋白低鈉飲食。 

●心臟保健

控制高血壓,避免抽菸,避免壓力與過勞,維持理想體重,減少高膽固醇與高脂肪食物的攝取,限制鹽份、酒類、咖啡因。 

●腦血管保健

治療心臟病,控制高血壓,適度運動,避免情緒激動,注意保暖,避免抽煙,避免大量喝酒,維持理想體重,減少高膽固醇與高脂肪食物的攝取。 

●腸胃道保健

可採低脂飲食,少量多餐。 

血液透析照護 

若病情進展至末期腎衰竭時,需依靠血液透析來取代腎臟功能。血液透析是透過人工合成膜材質的人工腎臟,將血液與透析液隔開,利用濃度與壓力差進行物質交換,藉此排除有害的廢物與多餘的鹽分和水分,維持電解質如:鉀、鈉的平衡,並對控制血壓有所助益。血液透析前須先進行一項小手術,將手臂的動脈與鄰近靜脈相吻合成動靜脈廔管,使靜脈因此膨脹,以方便長期穿刺。一般而言,透析時間為一週三次,每次約四小時。 

動靜脈廔管可說是血液透析患者的生命線,所以平日應注意避免於廔管處的手臂注射、抽血、量血壓、提重物與壓迫,隨時用手觸摸感覺廔管的血流狀態,藉由握球運動可促進血管強韌。 

飲食控制有助於減輕血液透析的負擔與改善健康狀態。原則上需限制水份與含高鉀、高磷、高鈉的食物,蛋白質以動物性蛋白質為主,並且需要攝取足夠的熱量。以下說明各項飲食注意事項: 

●水分:過多的水分將會升高血壓、增加心臟負荷、引起透析不適感,除限制水份攝取,還應減少含水分高的食物,如:湯類、某些水果、稀飯等。 

●鉀:血鉀過高將會引發心律不整,應減少含鉀高的食物,特別是水果與蔬菜類,如:柳橙、香蕉、番茄等水果,蔬菜須先川燙去汁再食用。 

●磷:血磷過高將會導致骨骼病變,皮膚較容易發癢,應減少含磷高的食物,如:花生、腰果、烏魚子、蝦米、干貝、蛋黃、起司、巧克力、茶、咖啡、麥片、糙米等。配合磷結合劑可得到更好的效果。 

●鈉:攝取高鈉的食物容易產生口渴,增加水分攝取。應減少含鈉高的食物,如:罐頭製品、醃製品。市售低鈉鹽不適合患者食用。 

●蛋白質:蛋白質可用來建造與修補組織,但是在分解過程會形成含氮廢物,故應以高生理價值的動物性蛋白質食物為主,如:魚、肉、蛋、奶。 

●熱量:熱量攝取不足將會分解體內的蛋白質,導致含氮廢物增加。 

其他注意事項包括:兩次透析間的體重以不超過5%為原則,定期測量體重與血壓,不服用未經醫師許可的藥物,要有適當的運動與休息,才能維持健康,增強體力。雖然,透析患者難免因此而調整生活形態,但只要能配合治療,仍然可以照常工作,甚至到國外旅遊都不成問題。 

心理支持 

●      加入支持性團體:與他人分享自己的經驗可得到更大的支持,有助於採取更 新、更有效的策略面對疾病。

●      認識其他病友:雖然每個人的罹病經驗不盡相同,或許透過某些病友的類似經驗與感受,可發覺自己並不孤單。

●      與好友談論疾病:有助於對方了解自己的遭遇。比如:解釋疲倦何以是疾病特色的一部份,有助於澄清為何有時自己不能參加某些活動。

●      與學校老師保持聯繫:患童可能不了解為何會發生某些症狀,又為何從事某些活動有其困難性,也可能因病而錯過學校課程,在群體間有被孤立的感覺。除了尋求相關醫療人員外,家長應幫助學校老師了解疾病,與學校老師保持聯繫。

●      與家人談論疾病:主要目的在於幫助家族中其他成員了解此疾病,並明白此疾病的遺傳風險,協助家人找出可能的患者與女性帶因者,才能達到早期診斷早期治療的目的。必要時也可尋求專業的遺傳諮詢人員協助。

 

遺傳諮詢

人體細胞內共有23對染色體,其中有一對可決定性別,稱為性染色體。性染色體可分為X染色體與Y染色體,男女的差別在於男性有一條X染色體與一條Y染色體(染色體核型以XY表示),女性則有兩條X染色體(染色體核型以XX表示)。 

法布瑞氏症的基因位在X染色體上,屬性聯隱性遺傳,僅極少數為自發性新突變。男性因為只有一條X染色體,若有缺陷基因,便會罹病;女性有兩條X染色體,若一條X染色體有缺陷基因,只要另一條正常,通常病情較男性患者輕微,也就是所謂的帶因者。女性帶因者的臨床表現差異極大,這與女性X染色體的隨機不活化有關。X染色體不活化是指在女性,每個細胞內都含有兩條X染色體,其中會有一條X染色體不表現,此種現象是隨機的。若帶有缺陷基因的X染色體出現不活化的比例愈高,則病情愈輕。 

以遺傳機率而言,若父親正常而母親是帶因者,則所生的兒子有50%的機率為患者,50%的機率正常;所生的女兒有50%的機率為正常,50%的機率為帶因者。若父親為患者而母親正常,則所生的兒子全部正常,所有的女兒為帶因者。所以,若有男性確認罹患此病,應配合醫師的建議,進一步了解家族成員的健康狀況,找出潛在的患者與帶因者,才能早期診斷早期治療。家族成員亦可透過遺傳諮詢取得相關遺傳知識,以作為選擇與決定的參考。

 

資源索引

      國際間有許多法布瑞氏症相關病友組織,這些組織多由志工及患者家屬所組成的,除了提供此病症治療及醫護照顧之訊息,還提供了病友家屬之間支持的管道,家屬們可以視自己的需求,妥善利用各種資源。 

◎國際病友組織

(1)美國法布瑞氏症組織      Fabry Support and Information Group;FSIG      http://www.fabry.org 

(2)英國法布瑞氏症協會      Fabry Disease Society U.K.                                    http://www.fabry.org.uk

 (3)澳洲溶小體病友組織      Lysosome Disease Australia;LDA                       http://www.lda.org.au/

 ◎國內病友組織

        目前國內並無正式的法布瑞氏症相關組織團體,相關問題可洽詢財團法人罕見疾病基金會。

台北市中山北路二段五十二號十樓    電話:(02)25210717   http://www.tfrd.org.tw

 

Q&A問與答

Q:為什麼會罹患法布瑞氏症?

A:法布瑞氏症為一種罕見之遺傳性疾病,罹患此病的患者因負責製造A型阿法半乳糖甘?的基因缺陷引起。由於缺乏這種酵素,使得一些醣神經鞘脂質,特別是globotriaosylceramide (簡稱GL-3)無法被代謝,因而堆積在全身許多細胞內的溶小體內。當醣神經鞘脂質堆積在血管內皮細胞內時,會造成嚴重的後果,也是此病症對腎臟、心臟與腦血管造成併發症的主要原因。其堆積物也會造成周邊神經病變,臨床上會造成手腳相當的疼痛。

Q:法布瑞氏症的遺傳模式為何?

A:法布瑞氏症的基因位在X染色體上,屬性聯隱性遺傳。男性只有一條X染色體,若有缺陷基因便會罹病;女性有兩條X染色體,若一條X染色體有缺陷基因,只要另一條正常,則影響較小。男性罹病者的下一代若為男孩則不受影響;若為女孩,則有100%的機率成為帶因者。女性帶因者的下一代若為男孩,則50%的機率罹病;若為女孩,則有50%的機率成為帶因者。 

Q:法布瑞氏症對男性而言會有造成什麼樣的影響?

A:典型的男性患者於兒童或青少年時期發病,最明顯的症狀間歇性四肢疼痛或感覺異常,疼痛會因為運動、高溫環境、氣候變化而引發。此外,皮膚上可見暗紅色的丘疹,多集中於下腹部與膝蓋間。透過眼科裂隙燈檢查可見特有的渦狀角膜濁斑,但不會影響視力。隨著病程進展,於成人時期開始出現腎臟、心血管、腦血管病變,可能會對生命造成威脅。 

Q:法布瑞氏症會對女性帶因者而言會造成什麼樣的影響?

A:女性帶因者的症狀較不明顯,且個別差異性較大。約70%以上的女性帶因者呈現特有的渦狀角膜濁斑,可能於兒童或青少年時期出現間歇性四肢疼痛或感覺異常、皮膚丘疹。某些帶因者也可能進展為心臟疾病,但多半不會出現腎臟衰竭,壽命較不受影響。僅極少數的病況如同男性患者。 

Q:如何診斷法布瑞氏症?

A:除依據臨床表現與家族史來推斷之外,男性可透過A型阿法半乳糖甘?的活性檢測來確認診斷;女性帶因者則無法藉此完全確認出來,所以,必須透過基因分析才能確認診斷。 

Q:法布瑞氏症有哪些治療方法?

A:在症狀治療方面,肢體疼痛可藉由一些藥物來緩解,若出現腎臟、心血管、腦血管病變則應給予藥物控制。當病情進展至末期腎衰竭時,則需靠血液透析以維繫生命。酵素替代療法方面,已透過臨床試驗證實可改善症狀。至今,現有的兩種酵素製劑皆已經由衛生署核准為罕見疾病藥物。 

Q:法布瑞氏症可透過產前診斷得知嗎?

A:於懷孕10-12週進行絨毛膜採樣或於懷孕15-18週進行羊膜穿刺,藉此取得胎兒細胞。透過染色體核型分析先了解胎兒性別。若為男性,再檢測A型阿法半乳糖甘?的活性,即可確認診斷。若已得知家族的突變,亦可直接進行突變分析。