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腎上腺增生症 CAH

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更新日期 2018/11/5 14:47:43
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腎上腺增生症21-羥化酵素缺乏症簡介

前言:
先天性腎上腺增生症(CAH)為腎上腺內皮質醇合成酵素發生缺陷,引起的一種症候群。腎上腺合成三大類類固醇:糖皮素、鹽皮素及雄性素。參與合成的酵素主要有五個:desmolase、11β-羥化酵素、17α-羥化酵素、21-羥化酵素、及3β-Hydroxysteroid Dehydrogenase。大多已被選殖,定序和各別定位在染色體15號,8q,10號,6P及1P上。前二個位在粒腺體內,次二個17α-羥化酵素及21-羥化酵素則位在微粒體內。病人表現的臨床症狀來自:(1)皮質醇缺乏,(2)有的合併醛酮缺乏,(3)缺陷酵素的前驅代謝產物堆積,及(4)雄性素過高。

21-羥化酵素缺乏症,依症狀的嚴重度及出現的遲早,可分二大類:(1)典型的CAH-包括失鹽型:常合併醛酮缺乏及鹽分流失,及單純男性化型:僅單純雄性素過高;及(2)非典型CAH-又稱晚發型。

發生率:
21-羥化酵素缺乏症佔所有CAH的90-95%。典型CAH的發生率因種族不同而異:白人約為1:5,000~15,000;阿拉斯加的Yupik Eskimos約為1:300~700;日本約為1:20,000;國內不明。非典型的發生率在北美雄性素過高白人婦女中約佔1-2%,也有報告高達10%的。日本及歐美均報告典型CAH中失鹽型約佔3/4;台中榮總的經驗則較低,極可能遺漏診斷或早期治療不當,當然不能排除種族的差異。

診斷:
患單純型的女嬰,出生時可見程度不定的外生殖器男性化現象,其中2%甚至被誤診為男孩。患單純型的男嬰,原本雄性素即高,出生時多無症狀;故診斷常延遲到3-7歲生長過速及陰毛出現的時候。

患失鹽型的嬰兒,除上述現象外,常在出生二週內發生腎上腺危象,即:低血鈉、高血鉀、低血容、滋養不良、色素沈著等症狀,治療不當可能致命。女嬰因合併外生殖器異常較易發覺,男嬰則須有高度警性才不致誤診。

欲確定上述兩種典型CAH的診斷,若合併生殖器異常時,需做染色體檢查;當基礎17-Hydroxyprogesterone(17-OHP)>180 nmole/L(60 ng/ml)即為典型CAH。另測鈉、鉀、及醛酮以區別失鹽型和單純型。若要鑑別是否其他缺乏症,應加測:DHEA、腎上腺內皮質醇、androstenedione、11-deoxycortisol、及DOC等,惜最後兩項國內一般實驗室多不作。

非典型CAH病人,多在兒童期或青春期逐漸出現雄性素過高的症狀,如:陰毛腋毛過早出現、陰蒂增大、青春痘、多毛症、骨齡及生長加速、月經異常、及不孕等等。測卵泡期基礎17-OHP及ACTH刺激測驗後17-OHP反應;前者高於9.1 nmole/L(3 ng/ml),後者高於30 nmole/L(10 ng/ml)即可診斷。

◎治療:
發生危象時,若血壓低,比照腎上腺危象處理:以食鹽水或血漿穩定生命徵象;補充1.5-2倍維持量的液體;補充3-5倍維持劑量的hydrocortisone(50-150 mg靜脈bolus後,灌注100 mg/m2/24h);情況穩定後再減量並加上口服鹽皮素。

維持期的治療:(1)口服hydrocortisone 10-15 mg/m2/d,分成二次給予;近來報告此劑量可減為6.8-7.9 mg/m2/d。遇發燒,手術等壓力時,此劑量應增加為三倍。(2)鹽皮素的補充:Florinef在嬰兒期需要量相對較高,建議以0.05 mg/d開始,理想劑量應使PRA正常化。即使為單純型目前也建議一併給予Florinef,將可減少hydrocortisone需量,改善生長。(3)失鹽型在嬰兒期,有些建議於牛乳外可補充鹽分。

重度生殖器異常女嬰,需儘早作整型重建手術。療效評估和藥量調整宜根據:生長速度、骨齡、血中androatenedione為主(170HP變化大,臨床價值小)。過量與不足都對生長不利。若骨齡早熟而出現真性性早熟時,促性激素類似物可有效地控制。Dexamethasone療效佳且服用方便,唯對生長抑制強,故生長完成的病人可考慮使用。

預後:
Johns Hopkins醫院1991年報告:(1)25位成年男性CAH病人,平均身高164公分(對照組177公分);血中FSH、LH、testosterone正常,但17-OHP及androstenedione偏高。除二例之外,精子數目及生育力都正常。(2)80位成年女性CAH病人中,40位單純型病人平均153.3公分;40位失鹽型病人平均反較高156.8公分,或許與她們較早診斷和治療有關。有規則月經的佔67%。陰道口狹窄的佔35%,她們中75%具同性戀、雙性戀、或無性生活。單純型病人性生活正常者,受孕率為60%(14/24);相對的失鹽型病人中,僅1人曾懷孕,佔7%(1/15)。

女性CAH病人的性生活顯然不理想,陰道開口適宜與否固為重要因素;但是否植因於胎兒期雄性素的性心理影響仍無法排除。

遺傳學:
產前診斷有下列方法:(1)測羊水中17-OHP,(2)HLA遺傳相關性,(3)分子遺傳學,放大分析羊膜細胞或絨毛切片細胞的Cyp21B基因。後者已取代前二項方法。產前治療,使用dexamethasone 20μg /kg母親體重,於妊娠4-5週開始,至確認為男嬰或正常女嬰時停藥;否則持續到生產。由於效果不固定,及長期對嬰兒和母親的副作用不明,產前治療仍有爭議。

結論:
隱性遺傳的21-羥化酵素缺乏症,臨床表現分為典型失鹽型,典型單純男性化型及非典型三種。分子生物學及分子遺傳學的發展,對病理性生理已有相當瞭解,尤其是對基因突變,生化異常及臨床表現的相互關係,進展快速。

40多年來治療上進步顯較緩慢;產前診斷及治療、新生兒篩檢、生長改善,或基因治療皆為有待努力的方向。

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