腎上腺增生症21-羥化酵素缺乏症簡介

前言：
先天性腎上腺增生症（CAH）為腎上腺內皮質醇合成酵素發生缺陷，引起的一種症候群。腎上腺合成三大類類固醇：糖皮素、鹽皮素及雄性素。參與合成的酵素主要有五個：desmolase、11β-羥化酵素、17α-羥化酵素、21-羥化酵素、及3β-Hydroxysteroid Dehydrogenase。大多已被選殖，定序和各別定位在染色體15號，8q，10號，6P及1P上。前二個位在粒腺體內，次二個17α-羥化酵素及21-羥化酵素則位在微粒體內。病人表現的臨床症狀來自：(1)皮質醇缺乏，(2)有的合併醛酮缺乏，(3)缺陷酵素的前驅代謝產物堆積，及(4)雄性素過高。

21-羥化酵素缺乏症，依症狀的嚴重度及出現的遲早，可分二大類：(1)典型的CAH－包括失鹽型：常合併醛酮缺乏及鹽分流失，及單純男性化型：僅單純雄性素過高；及(2)非典型CAH－又稱晚發型。

發生率：
21-羥化酵素缺乏症佔所有CAH的90-95%。典型CAH的發生率因種族不同而異：白人約為1:5,000～15,000；阿拉斯加的Yupik Eskimos約為1:300～700；日本約為1:20,000；國內不明。非典型的發生率在北美雄性素過高白人婦女中約佔1-2%，也有報告高達10%的。日本及歐美均報告典型CAH中失鹽型約佔3/4；台中榮總的經驗則較低，極可能遺漏診斷或早期治療不當，當然不能排除種族的差異。

診斷：
患單純型的女嬰，出生時可見程度不定的外生殖器男性化現象，其中2％甚至被誤診為男孩。患單純型的男嬰，原本雄性素即高，出生時多無症狀；故診斷常延遲到3-7歲生長過速及陰毛出現的時候。

患失鹽型的嬰兒，除上述現象外，常在出生二週內發生腎上腺危象，即：低血鈉、高血鉀、低血容、滋養不良、色素沈著等症狀，治療不當可能致命。女嬰因合併外生殖器異常較易發覺，男嬰則須有高度警性才不致誤診。

欲確定上述兩種典型CAH的診斷，若合併生殖器異常時，需做染色體檢查；當基礎17-Hydroxyprogesterone（17-OHP）＞180 nmole/L（60 ng/ml）即為典型CAH。另測鈉、鉀、及醛酮以區別失鹽型和單純型。若要鑑別是否其他缺乏症，應加測：DHEA、腎上腺內皮質醇、androstenedione、11-deoxycortisol、及DOC等，惜最後兩項國內一般實驗室多不作。

非典型CAH病人，多在兒童期或青春期逐漸出現雄性素過高的症狀，如：陰毛腋毛過早出現、陰蒂增大、青春痘、多毛症、骨齡及生長加速、月經異常、及不孕等等。測卵泡期基礎17-OHP及ACTH刺激測驗後17-OHP反應；前者高於9.1 nmole/L（3 ng/ml），後者高於30 nmole/L（10 ng/ml）即可診斷。

◎治療：
發生危象時，若血壓低，比照腎上腺危象處理：以食鹽水或血漿穩定生命徵象；補充1.5-2倍維持量的液體；補充3-5倍維持劑量的hydrocortisone（50-150 mg靜脈bolus後，灌注100 mg/m2/24h）；情況穩定後再減量並加上口服鹽皮素。

維持期的治療：（1）口服hydrocortisone 10-15 mg/m2/d，分成二次給予；近來報告此劑量可減為6.8-7.9 mg/m2/d。遇發燒，手術等壓力時，此劑量應增加為三倍。（2）鹽皮素的補充：Florinef在嬰兒期需要量相對較高，建議以0.05 mg/d開始，理想劑量應使PRA正常化。即使為單純型目前也建議一併給予Florinef，將可減少hydrocortisone需量，改善生長。（3）失鹽型在嬰兒期，有些建議於牛乳外可補充鹽分。

重度生殖器異常女嬰，需儘早作整型重建手術。療效評估和藥量調整宜根據：生長速度、骨齡、血中androatenedione為主（170HP變化大，臨床價值小）。過量與不足都對生長不利。若骨齡早熟而出現真性性早熟時，促性激素類似物可有效地控制。Dexamethasone療效佳且服用方便，唯對生長抑制強，故生長完成的病人可考慮使用。

預後：
Johns Hopkins醫院1991年報告：（1）25位成年男性CAH病人，平均身高164公分（對照組177公分）；血中FSH、LH、testosterone正常，但17-OHP及androstenedione偏高。除二例之外，精子數目及生育力都正常。（2）80位成年女性CAH病人中，40位單純型病人平均153.3公分；40位失鹽型病人平均反較高156.8公分，或許與她們較早診斷和治療有關。有規則月經的佔67%。陰道口狹窄的佔35%，她們中75%具同性戀、雙性戀、或無性生活。單純型病人性生活正常者，受孕率為60%（14/24）；相對的失鹽型病人中，僅1人曾懷孕，佔7%（1/15）。

女性CAH病人的性生活顯然不理想，陰道開口適宜與否固為重要因素；但是否植因於胎兒期雄性素的性心理影響仍無法排除。

遺傳學：
產前診斷有下列方法：（1）測羊水中17-OHP，（2）HLA遺傳相關性，（3）分子遺傳學，放大分析羊膜細胞或絨毛切片細胞的Cyp21B基因。後者已取代前二項方法。產前治療，使用dexamethasone 20μg /kg母親體重，於妊娠4-5週開始，至確認為男嬰或正常女嬰時停藥；否則持續到生產。由於效果不固定，及長期對嬰兒和母親的副作用不明，產前治療仍有爭議。

結論：
隱性遺傳的21-羥化酵素缺乏症，臨床表現分為典型失鹽型，典型單純男性化型及非典型三種。分子生物學及分子遺傳學的發展，對病理性生理已有相當瞭解，尤其是對基因突變，生化異常及臨床表現的相互關係，進展快速。

40多年來治療上進步顯較緩慢；產前診斷及治療、新生兒篩檢、生長改善，或基因治療皆為有待努力的方向。