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免疫療法在侵犯性泌尿上皮癌未來的轉折

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最後更新時間:2020/7/16 22:53:11
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臺中榮民總醫院 泌尿科 王賢祥醫師

  根據國民健康署民國105年癌症登記報告,膀胱癌發生率佔男性的第九位,女性則為第16位,其中多數為泌尿上皮癌;若再加上腎盂及輸尿管癌患者,泌尿上皮癌應可列入台灣10大癌症之一,對國人健康的影響值得我們重視。約有一半第二期膀胱癌患者在術後復發,其中只有30%是局部復發,亦即大多數病人是轉移性復發。另外則有10到15%的患者是初診斷時就有轉移,治療是以含cisplatin的化學治療為主。使用cisplatin化學治療的病人存活期約在13到14個月。若第一線化學治療失效,第二線化學治療則多以taxan類或vinflunine為主,然而腫瘤反應率大多不超過一到三成。
    2018年諾貝爾醫學獎頒給了美國德州大學的詹姆士艾利森及日本京都大學的本庶佑教授,得獎原因為發現了腫瘤細胞藉由抑制免疫檢查點CTLA4及PD1可逃過人體內免疫系統的毒殺反應。簡言之,就像癌症細胞踩了免疫煞車、讓免疫反應無法啟動。免疫藥物的發明則利用釋放免疫煞車的機制來促進免疫反應。免疫療法的特點是藥物副作用發生率低,病人大多不像接受化學治療者有嚴重的噁心、嘔吐、掉頭髮、白血球下降等症狀。然而,因個人免疫反應的不同,也可能對身體不同器官產生影響;如皮疹、腹瀉、結腸炎、肝臟、肺臟、內分泌毒性等等,也有發生嚴重副作用的可能,用藥病人的監測非常重要。幸好各個系統副作用的監測及處置皆有治療指引可以遵循,只要小心觀察病人反應,仍可安全使用免疫治療藥物。值得提醒的是,免疫治療的腫瘤反應率只有20%到30%;也就是說多數使用免疫治療的患者可能無療效。然而,若患者是有反應的幸運兒,則可能有長期療效、甚至有腫瘤完全消失的機會。然而如何篩選出可能有效的患者仍待研究,可能的生物指標(Biomarker) 包括PDL1的活性、Tumor mutation burden(TMB)、microsatellite instability (MSI)等,但目前都還無法作為排除免疫治療的指標。也就是說就算PDL1表現低,還是可能有治療反應。然而美國及歐洲官方仍對PDL1表現低之泌尿上皮癌發出警語,表示免疫治療效果可能較差。
    以泌尿上皮癌而言,目前有五種免疫治療藥物:包括作用在PD1的Atezolizumab、Avelumab及Durvalumab;作用在PDL1的Pembrolizumab 及Nivolumab。藥物使用於無法開刀或轉移性之晚期泌尿上皮癌患者,目前以Atezolizumab 及Pembrolizumab發表的臨床試驗證據較多。台灣健保對泌尿上皮癌免疫治療的給付,限用於兩類患者。第一類是無法接受化學治療之轉移性泌尿道上皮癌患者,給付項目為Atezolizumab及 Pembrolizumab;另一類則是先前已使用過platinum類化學治療失敗後疾病惡化的晚期泌尿道上皮癌患者,可使用Atezolizumab、Nivolumab  及Pembrolizumab。患者需有良好的體能狀況及適當的心肺肝腎功能,生物標記(PD-L1)表現量亦須達各個藥物對應的不同標準,規定相當嚴格。很多泌尿上皮癌患者腎功能差且病人的生物標記PDL1也不易達標,因此無法申請健保給付。若患者未達健保給付標準,也可考慮自費使用。然而每個月藥物的費用可能達新臺幣200000元以上,對患者是筆很大的經濟負擔。
    免疫療法的副作用雖然低但腫瘤反應率也很低,合併傳統化學治療來增加反應率就是一個合理的做法。在第一線轉移性泌尿上皮癌的臨床試驗中,Atezolizumab合併gemcitabine、cisplatin 可增加疾病控制期,但存活期尚未達統計學上的顯著差異,仍待後續較長時間觀察。另外,免疫療法用於前導或術後輔助性治療的臨床試驗也正進行中。以往卡介苗膀胱灌注失效者之膀胱癌患者需考慮做全膀胱切除,目前也有試驗將免疫療法使用此類病人,希望能成功控制腫瘤進展、讓病人免於膀胱切除。
    免疫治療的發明的確為晚期泌尿上皮癌患者帶來重大治療的契機,然而較低的腫瘤反應率仍是最大的疑慮。如何合併其他的化學治療、標靶治療來改善腫瘤控制率或是能找到好的生物標記來配對出最適合的藥物,才是精準醫學最高的目標,也才能讓患者得到最好且最即時的治療。

 
 

 
「轉載於109年04月出刊2020泌尿科未來趨勢大解構 雜誌」