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21-羥化酵素缺乏症

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最後更新時間:2018/11/5 14:39:34
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先天性腎上腺增生症 (21-羥化酵素缺乏症)
Congenital Adrenal hyperplasia; CAH (21- hydroxylase deficiency)

前言  
先天性腎上腺增生症是由於參予合成腎上腺皮質激素的酵素缺乏所導致的遺傳疾病。參予此過程的酵素共有6種,其中以21- hydroxylase缺乏最為常見。21-hydroxylase缺乏將導致cortisol、aldosterone缺乏與androgens生成過量。依酵素缺乏程度而有程度不一的男性化徵象,嚴重者會有鈉與水分不平衡的問題。

 

病因  
腎上腺皮質可產生許多腎上腺激素,主要分為三大類:糖皮質固醇、礦物皮質酮、雄性素。這些腎上腺激素是由膽固醇所合成,共有六種酵素參予合成過程,包括:Steroidogenic acute regulatory protein (StAR)、20,22-hyrdoxylase、3β-hydroxysteroid-dehydrogenase、17-hydroxylase、21- hydroxylase與11β-hydroxylase。任一種酵素的缺乏皆會影響腎上腺激素的合成,此種缺陷稱為先天性腎上腺增生症。其中,90%以上為21- hydroxylase缺乏,5%為11β-hydroxylase缺乏。

 

正常狀況下,若cortisol (屬糖皮質固醇)合成減少,便會刺激腦下垂體大量分泌ACTH,促使腎上腺皮質分泌cortisol直到正常狀態。但21- hydroxylase的缺乏將使cortisol與aldosterone(屬礦物皮質酮)的合成受阻,在正常的負回饋機制無發發揮功效之下,導致cortisol前趨物17-hyperxyproogesterone與progesterone大量升高,並轉由替代路徑繼續進行,致使androgens(雄性素)合成過量。腎上腺也因為在ACTH的長期刺激下導致增生肥大。cortisol缺乏將影響正常蛋白質、醣類、脂肪的代謝作用與應付壓力狀態;Aldosterone缺乏將影響鈉與水分的平衡;androgens過高將影響性徵發育。

基因位址  
本病屬體染色體隱性遺傳,基因位址於6p21.3,稱為CYP21A2。疾病嚴重度與突變形式有關。典型患者帶有兩個嚴重突變基因;非典型患者帶有兩個輕微突變基因或帶有一個嚴重突變基因與一個輕微突變基因。

罹病人口  
典型21- hydroxylase缺乏的發生率約佔活產人數的1/15,000。阿拉斯加的Yupik Eskimos盛行率偏高,約1/300。

 

症狀    


分類

生化代謝影響

臨床表徵

典型

 

失鹽型

21- hydroxylase完全或幾近完全缺乏,導致aldos
terone合成缺乏,出現鹽份流失,水分電解質不平衡。cortisol前趨物17-hyperxyproogesterone大量升高,致使androstenedion(屬雄性素)合成量大增,造成男性化徵象。

罹病嬰兒於出生不久會出現餵食困難、體重降低、生長遲滯、嘔吐、脫水、低血壓、低血鈉、高血鉀,若未積極給予治療,則可能在出生1-4星期進展成腎上腺危象,出現氮血症、血管塌陷、休克、死亡。

罹病女嬰的外生殖器男性化,出現陰蒂肥大,陰唇摺閉合,但輸卵管與子宮發育正常。

罹病男嬰因外生殖器正常,容易被忽略,若未經新生兒篩檢,有可能於出院返家後出現腎上腺危象。

 

單純男性化型

21- hydroxylase部分缺乏,尚可合成aldosterone,不會出現鹽份流失,水分電解質不平衡。cortisol前趨物17-hyperxyproogesterone升高,致使 androstenedione合成過量,造成男性化徵象。

罹病女嬰會有程度不等的外生殖器男性化。

罹病男嬰的外生殖器正常,若未作新生兒篩檢,難以早期診斷,直到3-7歲出現生長過速及陰毛長出才可能被發覺。

 

非典型

21- hydroxylase輕微缺乏,可合成正常量的cortisol、aldosterone。cortisol前趨物17-hyperxyproogesterone輕微升高, 致使androstenedione合成增加。

多在兒童期或青春期逐漸出現雄性素過高的徵象,如:青春痘、陰毛過早出現、生長過速、骨齡提前。

女性患者出生時具有正常生殖器,出生後可能出現的症狀包括:多毛、初經延遲、月經不規則與不孕。

男性患者可能出現鬍鬚過早出現、陰莖增大。

 

診斷  
血清17-hydroxyprogesterone:正常值為5 –250 ng/dl,典型患者可達20,000ng/dl以上。 
血漿腎素活性:失鹽型患者可見濃度升高。 
其他腎上腺類固醇:典型患者可見血清progesterone與androstenedione升高,女性患者亦可見testosterone(屬雄性素)與androgens前趨物升高。 
ACTH刺激試驗:有助於確立診斷。 
電解質:失鹽型患者血清鈉、氯濃度減少,血清鉀濃度增加。 
染色體核型分析:可確立性別。 
基因分析:可藉由突變分析、序列分析找出CYP21A2基因缺陷。

 

治療  
急性期 
若有疑似患者出現脫水、低血鈉、低血鉀的症狀,應先予等張氯化鈉輸液灌注(20mL/kg或450mL/m2),以維持血管內容積與血壓。若出現低血糖,應再給予葡萄糖輸液灌注。在尚未確診前開始給予醣皮質固醇替代治療。

維持期


分類

治療方式

治療說明

典型

醣皮質固醇替代治療

口服hydrocotisone(20mg/m2/24hrs),每日服用2-3次。待生長發育停止後,可改服半衰期較長的dexamethasone。若遇壓力狀態如:高燒、手術、嚴重傷害時,應增加至平日2-3倍的藥量。為評估藥效,於嬰兒時期應每3個月監17-hydroxycortisterone、androstenedione與testosterone,之後,改為每3-6個月監測。除此,尚需監測生長狀況、青春期發育、骨齡。劑量過高與不足都對生長不利,若骨齡早熟而出現真性性早熟時,促性激素類似物可有效地控制。

礦物皮質酮替代治療

失鹽型患者應口服florinef(0.05-0.3mg/day),藥量隨年齡而遞減。嬰兒時期需額外補充鹽分(每日添加1-3g)。為評估藥效,應定期監測血壓、早晨腎素活性以評估治療效果。

女性化生殖器整形手術

一般在出生6-18個月進行陰蒂退縮術。若有必要藉陰道整形術來擴張陰道口的患者,可於青春期後期時進行。

非典型

醣皮質固醇替代治療

有不少非典型患者不會有明顯症狀,多半不需治療。若出現骨齡提前、青春痘、多毛、月經不規則與不孕,可服用低劑量的醣皮質固醇治療。

 

 

預後  
經適當治療,其預後良好。若未治療,會使陰毛與腋毛過早出現、青春痘、兒童期生長快速、骨齡提前、成人期身高矮小、生育力降低。男性失鹽型患者可能於出生1-4週因失鹽危象未及早治療而死亡。另外,患者常面臨身材矮小與不孕的問題,但在適當治療下,單純男性化型女性仍可以有規則月經與懷孕的機會。

 

預防  
家長與患者應充分了解疾病成因與規則服藥及定期追蹤的重要性。 
為預防罹病的女嬰外生殖器異常,可於懷孕5週時開始服用dexamethasone(1-1.5mg/day)。

罕見疾病基金會